重症恙虫病的诊治
重症恙虫病的诊治
恙虫病是由恙虫病立克次体感染引起的自然疫源性疾病，立克次体宿主为恙螨幼虫和大鼠，也会感染人类，通过长草丛或地板上的肮脏泥土中的恙螨传播。感染特征为流感样症状，表现为发烧、头痛和肌痛，持续约1周。在某些情况下，病情可进展至重症甚至多器官功能障碍，即使使用多西环素正确治疗，其病死率依然不容小觑。其多器官功能障碍可累及各大系统，最常见的为呼吸衰竭，若疾病发展至此重症阶段，急需呼吸机等支持治疗并加强监护以降低病死率。目前已有大量关于非重症恙虫病的研究，但重症恙虫病的诊治仍是临床上一大棘手问题，东南亚及印度各地均有关于重症病例的诊疗报道，其预后均不理想。及早发现病情进展并给予正确处理是改善预后的有效手段。现就该病的诊治进展综述如下。
一、疾病的分布特点
重症恙虫病均由恙虫病的不及时处理或处理不当进展而来。恙虫病主要流行于东亚及太平洋地区西南部[1]。至2015年，在我国省级行政区中只有青海省和宁夏回族自治区未见关于恙虫病的研究报道[2]。被发现的病例大多来源于农村等恙螨易于生长的地区，但也有不少病例来源于大城市[3,4]。在恙虫病流行的亚太地区，每年约有10亿人有感染的风险，被感染者近100万例[3]。严重病例死亡或处理不当的比例可达30%[5,6]。
二、病理生理学特征
恙虫病的病理生理学特征是播散性血管炎[7]，病变可能系由立克次体的毒素所引起。当人们被受立克次体感染的恙螨幼虫叮咬后，立克次体由伤处直接或经淋巴管进入血循环，随后引起皮肤、肝脏、大脑、肾和肺等器官的血管损伤，引起全身器官病变，发展为重症恙虫病。最开始，恙虫叮咬处会出现组织增生，进而坏死形成焦痂，并伴随局部淋巴结肿大[7]。之后几天内，患者的血管内皮损伤会进展至多处器官，这种损伤可导致弥漫性血管内凝血(DIC)，并伴随血小板消耗、血管渗漏、肺水肿、休克、肝功能异常、脑膜脑炎[8,9,10,11]。
三、临床特征
重症恙虫病感染早期表现与轻症无异，均为急性发热，潜伏期为6～21 d[12]。其临床特征性的突发性发热常伴随寒战、头痛、背痛、大量出汗，呕吐及淋巴结肿大[12]。一些患者恙螨叮咬处会出现焦痂，常见于皮肤的褶皱部分，如腋窝及腹股沟区[13]。女性患者的焦痂主要分布在于胸部和腹部(42.3%)，男性患者则以腋下、腹股沟及生殖器部位为主(55.8%)；此外，还有一些特殊的焦痂部位，比如脸颊、耳垂以及足背等[14]。
重症恙虫病患者感染可累及各大系统，并发症包括肺炎[15]、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[16,17]、心肌炎[18]、脑炎[19]、肝炎[20]、DIC[21]、噬血细胞综合征[22]、急性肾损伤[23]、急性胰腺炎[24]、短暂性肾上腺功能不全[25]、亚急性痛性甲状腺炎[26]及急腹症[27]。目前还发现了几种恙虫病感染导致的神经系统病变，常见的如脑膜炎、脑膜脑炎、脑炎等[28]。其他还包括脑静脉血栓形成[29]、Guillain－Barre综合征[30]、短暂性帕金森病和肌阵挛[31]、视性眼阵挛[32]、小脑炎[33]、横贯性脊髓炎[34]、多神经病[35]、面神经麻痹[36]、外展神经神经麻痹[37]和双侧视神经炎[38]，严重者可造成多器官功能障碍甚至衰竭，这在重症患者中并不少见。在最近发表的一项研究中，116例重症恙虫病患者入住ICU，入院急性生理学与慢性健康评估(APACHE)Ⅱ评分为(19.6±8.2)分；其中91例有3个或更多的器官功能障碍，并有16例(13.8%)患者六大器官均有不同程度的损害；所有系统功能障碍中，呼吸系统的比例最高，共112例(96.6%)，所有患者中，94例(81.0%)需要通气支持；13例(11.2%)患者需要透析维持[5]。山东地区的一项研究显示，重症恙虫病患者与非重症患者相比，有效治疗前的病程较长、淋巴结肿大及皮疹发生率较高[39]。江西地区的另一项重症恙虫病研究显示，重症组(29例)呼吸困难、心悸、下肢水肿、肺部啰音低血压发生率均显著高于非重症组(37例)(均P<0.05)；同时重症组呼吸系统方面异常表现占多数，其中呼吸困难19例，肺部啰音23例[40]。云南省一项临床研究中，449例儿童恙虫病患者中，64例(14.3%)为重症恙虫病患者合并有多器官功能障碍(2个48例，3个9例，4个6例，5个1例)，其中血液系统功能障碍最多，共63例(98.4%)，重症恙虫病合并多器官障碍患者中有10例死亡，病死率显著高于轻症患者(15.6%比0.3%，P<0.001)，临床表现也存在显著差异[41]。
四、诊断
1．恙虫病的诊断：
大多数恙虫病可在发病早期予以有效治疗，从而避免发展为重症，因此早期诊断尤为重要。急性发热患者若查体发现皮肤焦痂，则需高度怀疑恙虫病感染。确诊而需要的必要的实验室检查包括：组织细胞培养、免疫组化、间接免疫荧光抗体试验(IFA)及针对核酸的分子生物学检查。在临床上主要以血清学检测作为诊断手段[42]，其中酶联免疫吸附(ELISA)试验对恙虫病IgM抗体的检测操作简单而快速，同时具有较好的灵敏度，成为目前大多数实验室的检查手段[43]。在临床上，当一个急性发热患者伴有皮肤焦痂，并且针对恙虫病IgM的ELISA检测结果阳性，在排除其他发热原因之后，可考虑恙虫病诊断[44]。在没有皮肤焦痂的情况下，若IgM的ELISA检测结果阳性，且针对性抗生素使用后48 h内退热，同时血清学检查结果转阴，并排除其余急性发热原因后，亦可诊断恙虫病感染[2]。
2．重症恙虫病的诊断：
(7)死亡[45]。
五、重症恙虫病患者的评估
当患者符合以上重症诊断条件时，往往病情已发展，且常伴有多脏器功能障碍，此时的病死率可高达24%[5]。因此，一些能够及时反映患者病情严重程度的指标是目前临床上降低重症恙虫病患者病死率的关键。
1．ICU评分：
APACHE－Ⅱ评分以其简便和可靠的特点而受到医学界的认可，已成为世界范围内ICU普遍使用的评分系统。印度一项对重症恙虫病的回顾性研究中，Logistic回归分析显示，APACHE－Ⅱ评分与病死率高度相关(OR＝1.2，95%CI：1.1～1.3；P<0.01)[5]。另有回顾性研究显示APACHE－Ⅱ评分与患者的重症表现显著相关[46]。
感染相关器官功能衰竭(SOFA)评分的目的是描述MODS的发生、发展并评价发病率，具有客观、简单、容易获得及可靠的特点，对所评价的器官功能有特异性，每个医疗机构都能以常规的方法每天进行检测，并避免了有创性的操作。一项大型回顾性研究结果显示，SOFA与重症恙虫病患者的病死率显著相关[5]，还有研究表明SOFA与患者需要重症支持治疗相关[46]。
2．体征：
患者一些体征的变化也警示着重症恙虫病的可能。一项回顾性研究结果显示，体温骤降(OR＝0.58，95%CI：0.45～0.74；P<0.001)、脉率上升(OR＝1.03，95%CI：1.01～1.05；P<0.001)及肺部啰音(OR＝3.25，95%CI：1.52～6.96；P＝0.001)提示患者有向重症发展的趋势，此时需加强监护[47]。
3．实验室及影像学检查：
常规检查也对重症恙虫病起到警示作用。一项双队列对照研究显示血液淋巴细胞比例降低(OR＝ 0.97，95%CI：0.95～0.98；P＝0.001)、低血清白蛋白(OR＝1.04，95%CI：1.02～1.06；P<0.001)、天冬氨酸转氨酶升高(OR＝0.47，95%CI：0.27～0.80；P＝0.001)、血清肌酐升高(OR＝1.83，95%CI：1.50～2.24；P<0.001)及尿蛋白阳性(OR＝1.43，95%CI：1.17～1.75；P<0.001)均提示重症的可能[47]。另一项研究显示，血小板计数与乳酸脱氢酶也可作为评估重症的指标[46]。另有研究显示，重症患者血小板计数、清蛋白水平普遍降低，而肌酐、尿素氮、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、降钙素原水平均显著高于非重症患者(均P<0.05)；另外，胸部X线检查显示重症患者肺部炎性渗出、胸腔积液发生率均显著高于非重症患者(均P<0.05)[41]。
六、治疗
1．支持治疗：
症状表现轻微的发热患者若无器官功能障碍，可仅用退烧药及抗生素治疗；伴随器官功能障碍者需要器官支持治疗，其方式取决于器官功能障碍的性质及程度[5]。伴随呼吸衰竭者可根据呼吸衰竭管理标准采用有创或无创机械通气给予支持。伴随休克者可采取补液治疗，若效果不理想，可加用血管活性药物。急性肾损伤在恙虫病并发症中也并不少见，可采用肾脏替代疗法。此外伴随DIC并且有临床出血者，可根据其凝血功能，进行输血等治疗。
2．针对性治疗：
传统的治疗用药是使用氯霉素[48]和四环素[49]，但有研究结果显示应用多西环素的症状缓解速度快于氯霉素[48]；还有研究显示，多西环素与利福平及四环素比较，均无明显副作用[48]。因此，目前多西环素被作为治疗恙虫病的首选药物。对于轻症患者，可口服多西环素100 mg，2次/d。治疗时间为7 d。重症患者，尤其是对于休克、肠道吸收可能存在问题者，应静脉给予多西环素；在难以施行的情况下，可单独静脉给予阿奇霉素，或联合口服多西环素[13,50]。
七、预后
重症患者的预后不容乐观。最近公布的一项大型队列研究(包含了623例轻症患者及重症患者)中，患者总体病死率为9%[14]。另一项研究显示入住ICU并且多器官衰竭的重症恙虫病患者，医院病死率为24.1%；logistic回归分析显示，患者发热持续时间分别与病死率相关[5]。还有研究显示，重症患者的热退时间显著长于非重症患者[(4.3±2.2)比(2.7±1.8)d；t＝3.019，P<0.05][41]，而非重症恙虫病患者通常可完全康复。在一项包含了来自中国台湾地区的261例患者的研究中，无1例患者死亡[50]。
八、小结
随着恙虫病的研究不断深入，我们在流行病学、实验室检测及治疗等诸多方面已经有了明显的突破，目前恙虫病的诊治尤其是重症患者的管理、治疗仍在随着各种新型或优化技术和治疗方法的建立而不断推进。这将有利于恙虫病患者更及时准确的诊治，改善重症患者的预后。
引用: 戴威, 王瑞丽, 戴元荣, 等. 重症恙虫病诊治进展 [J] . 中华医学杂志, 2017, 97(28) : 2237-2240.